Феофан Грек родился в Константинополе, столице Византийской империи, около 1340 года. Художник расписывал храмы в Константинополе, Халкидоне, Галате и других крупных городах Византии.
В 1370-х Феофан Грек поселился в колонии Генуэзской республики — городе Кафа. Из его работ этого периода сохранились фрески в храме Дмитрия Солунского.
Еще через несколько лет живописец переехал в Новгород (сейчас — Великий Новгород​). Там он и получил свое прозвище — Грек, или Греченин, которое ему дали из-за происхождения.
В 1378 году по заказу новгородского боярина Василия Машкова Феофан Грек расписал церковь Спаса Преображения на Ильине улице​.
В конце 1370-х у Феофана Грека появились ученики.
Работы Феофана Грека 1380-х годов не сохранились. В начале 1390-х Феофан Грек переехал в Москву​. В эти годы Феофан Грек расписал стены в доме князя Владимира Храброго, двоюродного брата Дмитрия Донского. Вместе с иконописцем Симеоном Чёрным и учениками он расписывал церковь Рождества Богородицы на Сенях​. По заказу московских князей Феофан Грек оформил собор Святого Архистратига Михаила, который был разобран в 1505 году по указу Ивана III​. В 1405 году Феофан Грек вместе с художниками Андреем Рублевым​ и Прохором с Городца украсил фресками храм Благовещения на Царских сенях. Для этой церкви он изготовил группу икон с изображением Христа. Эта работа стала первой, фигуры на которой изображены в полный рост.
Точная дата смерти Феофана Грека неизвестна. Он умер между 1405 и 1415 годом в одном из городов Московского княжества.